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> La enfermedad de
Huntington y la molécula SUMO - MAYO 2004
Por el Dr. Alberto L. Rosa
Un artículo de investigación científica
muy reciente, publicado el 2 de Abril de 2004 en la prestigiosa
revista Science, indica que la proteína llamada SUMO-1
participa en el desarrollo de la enfermedad de Huntigton (EH).
Los estudios fueron realizados por el Dr. J.L. Marsh y sus
colaboradores de la Universidad de California en Irvine (EEUU).
Este hallazgo tiene importancia en la comprensión de
la patogénesis de la EH y potencial impacto en las
perspectivas futuras de tratamiento. Por lo tanto, resulta
de interés disponer de un breve comentario sobre el
contenido de dicha publicación.
Sabemos que los pacientes con EH son portadores de una alteración
en una región específica del ADN. Esta región
es la encargada de producir huntingtina, una proteína
normalmente presente en las células humanas que cumple
diversas funciones. La huntingtina, como toda proteína,
consiste en una cadena de eslabones llamados “aminoácidos”.
La alteración de la huntingtina en la EH se produce
por un incremento en la cantidad de eslabones del aminoácido
llamado “glutamina”. Los pacientes con EH tienen
una proteína huntingtina con 40 o más glutaminas,
mientras que los individuos no afectados tiene 26 o menos
glutaminas. La huntingtina con más de 40 glutaminas
(“poliglutaminas”) es tóxica para la célula
siendo las neuronas particularmente afectadas en la EH. El
proceso de toxicidad neuronal mediada por la presencia de
“poliglutaminas” lleva a neurodegeneración
y a la aparición de la EH. Otras enfermedades neurológicas,
por ejemplo un subgrupo de las denominadas “ataxias”,
también están causadas por proteínas
con “poliglutaminas”.
En los últimos años hemos aprendido que es suficiente
la presencia de un pequeño fragmento de la proteína
huntingtina –aquel fragmento que posee la región
de “poliglutaminas”- para que exista toxicidad
celular. El uso de métodos experimentales nos permiten
introducir este fragmento en células cultivadas, u
otros organismos que usamos en el laboratorio -como ratones
o la mosca del vinagre Drosophila melanogaster-, a fin de
estudiar este fenómeno de toxicidad. Este tipo de experimentos
nos permite estudiar además qué moléculas
o fármacos -o situaciones experimentales- aumentan
o disminuyen la toxicidad del fragmento de “poliglutaminas”.
El grupo del Dr. Marsh estudió qué ocurre con
la toxicidad del fragmento de huntingtina que posee la región
de las “poliglutaminas” cuando al mismo se le
une una pequeña molécula llamada SUMO-1. Esta
molécula está presente normalmente en nuestro
organismo y nuestras células utilizan SUMO-1 para “unirla”
(por medio de una reacción bioquímica) a diversas
proteínas y así darles a las mismas un destino
o actividad celular específicas. Otra molécula
que es utilizada de manera similar por las células
es la denominada ubiquitina. Los investigadores del grupo
del Dr. Marsh también estudiaron la ubiquitina ya que
ha sido demostrado que la “unión” de esta
molécula a huntingtina disminuye su toxicidad. Sabemos
que la ubiquitina es una “marca” que la célula
pone a muchas de aquellas proteínas que deben ser destruidas.
En resúmen, los experimentos presentados en la revista
Science estudiaron cuál es el grado de toxicidad celular
del fragmento de la huntingtina con “poliglutaminas”
cuando se permite o se evita que al mismo se unan las moléculas
SUMO-1 o ubiquitina. Además, se estudió por
qué y para qué las células unen normalmente
la molécula SUMO-1 a la huntingtina.
Los investigadores confirmaron que la unión de ubiquitina
al fragmento de huntingtina con poliglutaminas es beneficiosa,
dado que lo transforma en una molécula menos tóxica.
Por otra parte, descubrieron que la unión de SUMO-1
aumenta el grado de toxicidad de este fragmento de huntingtina.
Estos resultados son de potencial interés para el futuro
tratamiento de la EH dado que es posible ahora estudiar aquellos
fármacos eventuales que anulen o disminuyan la actividad
de unión de la molecula SUMO-1 a la huntingtina. Si
bien estas ideas aún están en el terreno de
la experimentación científica, el trabajo publicado
en la revista Science contribuye a entender por qué
se produce la EH y cuáles son los probables caminos
futuros para llegar a su tratamiento o cura.
*Médico Especialista en Enfermedades Neurodegenerativas
Director Laboratorio de Neurogenética
Instituto de Investigación Médica “Mercedes
y Martín Ferreyra”
Investigador de CONICET
arosa@immf.uncor.edu
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